Πότε η «αλλεργία» κρύβει ανοσολογικό πρόβλημα;

Αναστασία Γεωργούντζου
Παιδίατρος, MD, PhD

Τα τελευταία χρόνια η συχνότητα εμφάνισης των αλλεργικών νοσημάτων αυξάνεται παγκοσμίως και σε κάποιες χώρες μάλιστα >30% του πληθυσμού πάσχει από κάποια αλλεργική νόσο. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη συνεχή έρευνα στο πεδίο της Αλλεργιολογίας, τη βελτίωση των διαγνωστικών μέσων και των θεραπειών, την καλύτερη πρόσβαση στον ειδικό ιατρό, αλλά και το ολοένα αυξανόμενο ενδιαφέρον του κόσμου για τις αλλεργίες. Έτσι, τελευταία καθίσταται ευκολότερη η διάγνωση και η αντιμετώπιση των βασικών αλλεργικών νοσημάτων, όπως η ατοπική δερματίτιδα, η τροφική αλλεργία, το άσθμα και η αλλεργική ρινίτδα, αλλά και των λιγότερο συχνών αλλεργικών νοσημάτων, όπως η φαρμακευτική αλλεργία, η αλλεργία σε νυγμούς εντόμων, η αλλεργία στο latex, η δερματίτιδα εξ επαφής, οι κνιδώσεις κ.ά. Κλειδί για τη διάγνωση των αλλεργικών νοσημάτων είναι το λεπτομερές ιστορικό, μαζί με τη χαρακτηριστική (σε πολλές περιπτώσεις) κλινική εικόνα και τον αλλεργιολογικό έλεγχο, που ξεκινά με τη μέτρηση της ολικής IgE και των ειδικών IgE (RAST) σε διάφορα αλλεργιογόνα ή/και τις δερματικές δοκιμασίες νυγμού (Skin Prick Tests, SPTs). Παρόλα αυτά, η διάγνωση των αλλεργικών νοσημάτων δεν είναι πάντα απλή υπόθεση. Σε κάποιες περιπτώσεις, ιδίως στα παιδιά κάποια «αλλεργικά συμπτώματα» μπορεί να υποκρύπτουν ή να συνυπάρχουν με ανοσολογικά προβλήματα/νοσήματα και η εσφαλμένη διάγνωση της «αλλεργίας» να καθυστερεί τη σωστή διάγνωση, με σημαντική επιβάρυνση για τον ασθενή και την οικογένειά του.

Καταρχάς υπάρχουν περιπτώσεις στις οποίες ένα επίμονο έκζεμα (ατοπική δερματίτιδα) ενδέχεται να αποτελεί εκδήλωση κάποιας πρωτοπαθούς ανοσοανεπάρκειας (ΠΑΑ). Μάλιστα αναφέρεται ότι το έκζεμα είναι η 2^η συχνότερη δερματική εκδήλωση στις ΠΑΑ. Μία τέτοια περίπτωση είναι το υπερ- IgE σύνδρομο (Hyper- IgE Syndrome, HIES). Στη μορφή που κληρονομείται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα (autosomal dominant, AD), AD-HIES, γνωστό και ως σύνδρομο Job, εμφανίζεται από τους πρώτους μήνες ζωής έκζεμα, το οποίο συχνά επιμολύνεται από σταφυλόκοκκο. Οι ασθενείς εμφανίζουν υποτροπιάζουσες λοιμώξεις του δέρματος (κυρίως σταφυλοκοκκικές και μυκητιασικές) και του αναπνευστικού συστήματος και ιδιόμορφο προσωπείο. Έχουν ιδιαίτερα αυξημένες τιμές IgE (>2000 IU/ml) και υψηλά ηωσινόφιλα. Στη μορφή που κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα (autosomal recessive, AR) AR-HIES, εκτός από τα παραπάνω, οι ασθενείς εμφανίζουν χαρακτηριστικά συχνές δερματικές λοιμώξεις από ιούς, όπως ο HPV και ο HSV, αλλά και άσθμα και τροφικές αλλεργίες.

Άλλη μία σπάνια ανοσολογική διαταραχή που προβάλλει με έκζεμα από τους πρώτους μήνες ζωής είναι το σύνδρομο IPEX, που κληρονομείται με φυλοσύνδετο χαρακτήρα (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked syndrome). Εκτός από έκζεμα, οι ασθενείς παρουσιάζουν διαταραχές από τους ενδοκρινείς αδένες, με χαρακτηριστική την εμφάνιση ινσουλινοεξαρτώμενου σακχαρώδους διαβήτη, καθώς και εντεροπάθεια που εκδηλώνεται με διάρροιες. Και σε αυτή την ανοσολογική διαταραχή η ολική IgE και τα ηωσινόφιλα είναι αυξημένα, ενώ συνυπάρχουν τροφικές αλλεργίες. Πολλοί ασθενείς παρουσιάζουν σοβαρές λοιμώξεις, όπως πνευμονία, σηψαιμία, μηνιγγίτιδα κ.ά. Επίσης φυλοσύνδετη διαταραχή στην οποία εμφανίζεται έκζεμα στον 1^ο χρόνο ζωής είναι το σύνδρομο Wiskott-Aldrich, στο οποίο συνυπάρχουν θρομβοπενία, συχνές λοιμώξεις και αυξημένος κίνδυνος για αυτοάνοσα νοσήματα και κακοήθειες.

Έκζεμα επίσης μπορεί να εμφανιστεί και σε άλλες σπάνιες ανοσοανεπάρκειες, όπως το σύνδρομο Di George, το σύνδρομο Omen και το σύνδρομο Comel – Netherton, αν και σε αυτές τις καταστάσεις συχνά οι δερματικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν κυρίως διάχυτη ερυθροδερμία με αποφολίδωση ή ιχθυασικής μορφής. Το σύνδρομο Di George χαρακτηρίζεται επιπρόσθετα από απλασία/υποπλασία του θύμου, βλάβη των παραθυρεοειδών, ανωμαλίες της καρδιάς και δύσμορφα χαρακτηριστικά. Το σύνδρομο Omen είναι βαριά μικτή ανοσοανεπάρκεια που κλασικά εμφανίζεται με αποφολιδωτική ερυθροδερμία, διάχυτη αλωπεκία, λεμφαδενοπάθεια, ηπατοσπληνομεγαλία, υποτροπιάζουσες λομώξεις από ευκαιριακά παθογόνα μικρόβια και καχεξία/διαταραχές σωματικής αύξησης από την αρχή της ζωής. Τέλος, το σύνδρομο Comel – Netherton αποτελεί μια σπάνια γενετική ασθένεια, η οποία χαρακτηρίζεται από ερυθροδερμία, υπεραποφολίδωση και επίμονη φλεγμονή του δέρματος, διαταραχή των τριχικών θυλάκων και τριχών (trichorrhexis invaginata) και λοιμώξεις, ως αποτελέσμα της εκτεταμένης βλάβης του δερματικού φραγμού. Μερικά νεογνά γεννιούνται καλυμμένα με μία μεμβράνη κολλοδίου και στη συνέχεια αναπτύσσουν τις προαναφερθείσες δερματικές εκδηλώσεις. Ένα ποσοστό βρεφών καταλήγει λόγω αφυδάτωσης και άλλων συστηματικών επιπλοκών. Σε πολλά βρέφη εμφανίζεται έκζεμα, ενώ προοδευτικά αναπτύσσονται τροφικές και αναπνευστικές αλλεργίες, με παρουσία αυξημένων τιμών IgE και ηωσινοφίλων.

Διαταραχές από το γαστρεντερικό σύστημα αναφέρονται σε ποσοστό 5% έως 50% των ασθενών με ανοσοανεπάρκειες, καθώς το έντερο είναι το μεγαλύτερο λεμφοειδές όργανο στο σώμα, με πληθώρα λεμφοκυττάρων και φυσιολογικά παράγει μεγάλες ποσότητες ανοσοσφαιρινών. Η δυσλειτουργία των ανοσολογικών μηχανισμών που διατηρούν την ισορροπία μεταξύ ενεργού ανοσίας και ανοχής στο έντερο, είτε στα πλαίσια αλλεργίας είτε στα πλαίσια αυτοανοσίας ή ανοσοανεπάρκειας, μπορεί να οδηγήσει σε φλεγμονή και βλάβη των βλεννογόνων, με κοινά συμπτώματα και στις δύο περιπτώσεις. Έτσι, σε διαταραχές της χυμικής ανοσίας όπως στην εκλεκτική ανεπάρκεια IgA, την αγαμμασφαιριναιμία, το υπερ- IgM σύνδρομο και την κοινή ποικίλη ανοσοανεπάρκεια, αλλά και στη βαριά μικτή ανοσοανεπάρκεια (Severe Combined Immunodeficiency, SCID), τη χρόνια κοκκιωματώδη νόσο, τα σύνδρομα WAS, IPEX κ.ά. εμφανίζονται διάρροιες και ενίοτε και δυσαπορρόφηση θρεπτικών συστατικών και καχεξία. Ομοίως, διάρροιες μπορεί να παρατηρηθούν σε αλλεργικές παθήσεις του γαστρεντερικού με επιβραδυνόμενο μηχανισμό (κυτταρομεσολαβούμενες), όπως η αλλεργική πρωκτοκολίτιδα, η εντεροπάθεια από πρωτεΐνες τροφών (food protein-induced enteropathy) και η χρόνια μορφή του συνδρόμου εντεροκολίτιδας από πρωτεΐνες τροφών (food protein-induced enterocolitis syndrome, FPIES), καθώς και στην ηωσηνοφιλική γαστρενετεροπάθεια.  Συνήθως η αλλεργική πρωκτοκολίτιδα δε δημιουργεί σοβαρό διαφοροδιαγνωστικό πρόβλημα και αναγνωρίζεται εύκολα από τον παιδίατρο, καθώς δεν συνοδεύεται από διαταραχές αύξησης, απαντά σε μεγάλο ποσοστό στον αποκλεισμό των γαλακτοκομικών και αυτοπεριορίζεται. Αντιθέτως, η εντεροπάθεια από πρωτεΐνες τροφών παρουσιάζεται προοδευτικά, μετά την εισαγωγή της υπεύθυνης τροφής, με παρατεταμένη διάρροια κατά τους πρώτους 9 μήνες της ζωής και μπορεί να συνοδεύεται από δυσαπορρόφηση και καχεξία, καθιστώντας τη διάγνωση δυσκολότερη. Ομοίως, στη χρόνια μορφή του FPIES τα όποια συμπτώματα είναι σε απόσταση από τη λήψη της υπεύθυνης τροφής, οι έμετοι μπορεί να εμφανίζονται διαλειπόντως (σε αντίθεση με την κλασική εικόνα του οξέος FPIES, με τους ακατάσχετους εμέτους λίγες ώρες μετά τη λήψη του τροφικού αλλεργιογόνου) και να προβάλλει η κλινική εικόνα με χρόνια διάρροια, δυσαπορρόφηση και καχεξία. Στην ηωσινοφιλική γαστρεντερίτιδα επίσης μπορεί να υπάρχει χρόνια διάρροια, χωρίς άμεση χρονική συσχέτιση με τη λήψη κάποιας τροφής, όμως κατά κανόνα η νόσος εκδηλώνεται σε μεγαλύτερα παιδιά και ενήλικες. Επιπρόσθετα, σε μερικές μελέτες έχει δειχθεί ότι κάποιες ΠΑΑ μπορεί να εκδηλώνονται και με άλλα συμπτώματα από το πεπτικό, εκτός της διάρροιας, όπως επιγαστραλγία, κοιλικό άλγος, εμέτους, δυσκοιλιότητα, περιπλέκοντας ακόμα περισσότερο τη διάγνωση.

Εκτός των ανοσοανεπαρκειών και των αλλεργικών παθήσεων του γαστρεντερικού, παρόμοιες εκδηλώσεις συναντούμε και σε αυτοάνοσα νοσήματα, όπως την κοιλιοκάκη και την ιδιοπαθή φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (ΙΦΝΕ). Η κοιλιοκάκη εμφανίζεται μετά την εισαγωγή τροφών που περιέχουν γλουτένη στο διαιτολόγιο, οφείλεται σε αυτοάνοσο μηχανισμό που πυροδοτείται από τη γλουτένη και στην κλασική της μορφή συνήθως εμφανίζεται σε παιδιά έως 3 ετών και προκαλεί εντεροπάθεια, με αποτέλεσμα κοιλιακό πόνο και διάρροια, εμέτους, δυσαπορρόφηση θρεπτικών συστατικών και καθυστέρηση της ανάπτυξης. Η ΙΦΝΕ επίσης αποτελεί αυτοάνοση διαταραχή που εμφανίζεται με κοιλιακό άλγος, διάρροιες και απώλεια βάρους, όμως σπάνια δημιουργεί διαφοροδιαγνωστικό πρόβλημα, καθώς συνήθως εμφανίζεται στην εφηβεία, υπάρχουν αιμαρραγικές κενώσεις και συχνά χαρακτηριστικές εξωεντερικές εκδηλώσεις. Πάντως, πολύ συχνά οι προαναφερθείσες καταστάσεις συνυπάρχουν. Έτσι, σε κάποιες ανοσοανεπάρκειες έχει αναφερθεί αυξημένο ποσοστό ασθενών με τροφική αλλεργία, όπως π.χ. σε υπογαμμασφαιριναιμία, εκλεκτική ανεπάρκεια IgA, υπερ- IgM σύνδρομο 1 (μετάλλαξη στο γονίδιο του CD40 ligand), HIES, SCID. Στην ανεπάρκεια της IgA αναφέρεται 20πλάσιος κίνδυνος για κοιλιοκάκη. Σε ασθενείς με κοινή ποικίλη ανοσοανεπάρκεια μπορεί να συνυπάρχει ΙΦΝΕ.

Τέλος, αναπνευστικές αλλεργίες και ανοσολογικές διαταραχές μπορεί να μοιράζονται κοινά συμπτώματα. Οι πρωτοπαθείς αντισωματικές ανεπάρκειες, που είναι και οι πιο συχνές ανοσοανεπάρκειες προδιαθέτουν σε σοβαρές και υποτροπιάζουσες λοιμώξεις αναπνευστικού και συχνά έχουν ως απώτερο αποτέλεσμα τη χρόνια πνευμονοπάθεια και τη δημιουργία βρογχιεκτασιών. Συχνά οι λοιμώξεις προκαλούνται από βακτήρια, όπως ο πνευμονιόκοκκος ή ο αιμόφιλος της ινφλουέντζας,  όμως μπορεί οι παροξύνσεις της πνευμονικής νόσου να οφείλονται και σε άτυπα μικρόβια, όπως το μυκόπλασμα καθώς και σε ιούς. Επιπρόσθετα, οι ανοσοανεπάρκειες μπορεί να ευθύνονται και για διάμεση πνευμονοπάθεια. Τα συμπτώματα της αναπνευστικής νόσου σε πολλές περιπτώσεις ανοσοανεπάρκειας και ιδίως σε αρχικά στάδια είναι μη ειδικά και κοινά με αυτά του άσθματος ή και της ρινίτιδας, καθώς περιλαμβάνουν βήχα, συριγμό, ρινική συμφόρηση/καταρροή και ενίοτε δύσπνοια. Το άσθμα εξάλλου είναι σύνθετη και ανομοιογενής νόσος και τα χαρακτηριστικά συμπτώματα του βήχα, του συριγμού, της δύσπνοιας και του σφιξίματος στο στήθος μεταβάλλονται με το χρόνο και παρουσιάζουν διακύμανση στην έντασή τους.  Έτσι η διαφορική διάγνωση μεταξύ άσθματος και ανοσοανεπάρκειας, ειδικά στην πρώιμη παιδική ηλικία, δεν είναι πάντα εύκολη. Χαρακτηριστικά, σε κοινή ποικίλη ανοσοανεπάρκεια έχει αναφερθεί αυξημένο ποσοστό ασθενών που διαγνώστηκαν αρχικά με άσθμα (έως και 40%) ή αλλεργική ρινίτιδα (έως και 50%) και στους οποίους μάλιστα χορηγήθηκε και ρυθμιστική αγωγή. Παρόλα αυτά, άσθμα και ανοσοανεπάρκεια μπορεί να συνυπάρχουν, όπως έχει αναφερθεί σε ασθενείς με κοινή ποικίλη ανοσοανεπάρκεια, εκλεκτική ανεπάρκεια IgA, HIES, Di George, IPEX κ.ά. Σε ασθενείς με SCID έχει αναφερθεί διάγνωση άσθματος στο 20% των ασθενών και αλλεργικής ρινίτιδας στο 50%.

Συμπερασματικά, σε κάποιες περιπτώσεις κλινικά σημεία και συμπτώματα συμβατά με τα κοινά αλλεργικά νοσήματα, όπως η ατοπική δερματίτιδα, οι κυτταρομεσολαβούμενες αλλεργίες του πεπτικού ή το άσθμα μπορεί να υποκρύπτουν ανοσοανεπάρκεια. Στην περίπτωση που υπάρχουν σοβαρές λοιμώξεις ή και άλλα χαρακτηριστικά κλινικά ευρήματα η διάγνωση μιας ανοσοανεπάρκειας καθίσταται ευκολότερη. Αντίθετα, η έγκαιρη διάγνωση μιας ανοσοανεπάρκειας μπορεί να αποδειχθεί πρόκληση, όταν υπάρχουν κοινές ή σχετικά ήπιες λοιμώξεις, καθώς αυτές θεωρούνται επακόλουθα της αλλεργικής φλεγμονής, ή όταν συνυπάρχει ηωσινοφιλία ή αυξημένη IgE. Εξάλλου τα αλλεργικά νοσήματα είναι πολύ πιο συχνά από τις ανοσοανεπάρκειες. Ο κλινικός ιατρός θα πρέπει να υποπτεύεται την πιθανότητα ύπαρξης ανοσολογικής διαταραχής σε περιπτώσεις συχνών ή ασυνήθιστης βαρύτητας λοιμώξεων, σε ασθενείς που παρουσιάζουν λοιμώξεις από σπάνια μικρόβια (π.χ. λοιμώξεις αναπνευστικού από  P. Carinii, CMV, κρυπτοσπορίδιο, κρυπτόκοκκο, Candida, Bartonella, ιστόπλασμα ή λοιμώξεις του πεπτικού από λάμβλια και κρυπτοσπορίδιο) ή δεν απαντούν στη συνήθη αγωγή. Επίσης η συνύπαρξη περισσότερων από 2 αυτοάνοσων διαταραχών ή η παρουσία αλλεργικής νόσου ασυνήθιστης βαρύτητας θέτουν ισχυρή υποψία ανοσοανεπάρκειας. Σε περιπτώσεις πρώιμης εμφάνισης εκζέματος νωρίς στη βρεφική ηλικία, το οποίο μάλιστα είναι επίμονο, επιμολύνεται συχνά και συνοδεύεται από πολύ υψηλές τιμές IgE, σε συνδυασμό με άλλες δερματικές εκδηλώσεις, αλλά και ευρήματα/συμπτώματα από άλλα συστήματα ο παιδίατρος (ή ο αλλεργιολόγος ή δερματολόγος) θα πρέπει να κατευθύνουν τον ασθενή προς περαιτέρω έλεγχο για την επιβεβαίωση ή τον αποκλεισμό ανοσοανεπάρκειας. ‘Οταν υπάρχουν συμπτώματα από το πεπτικό, ο κλινικός ιατρός θα πρέπει να υποπτεύεται ανοσολογική διαταραχή στις περιπτώσεις που δεν αναφέρεται συσχέτιση με τη λήψη κάποιας τροφής, τα συπτώματα είναι άτυπα και υπάρχει δυσαπορρόφηση θρεπτικών συστατικών και καθυστέρηση της αύξησης. Σε ό,τι αφορά το αναπνευστικό αξίζει να σημειωθεί ότι συχνά σε άτομα με ανοσοανεπάρκεια αναφέρεται χρόνια βρογχίτιδα, υποτροπιάζουσα πνευμονία και βρογχιεκτασίες, καθώς και διάμεση πνευμονοπάθεια. Είναι σημαντικό ο παιδίατρος να αναγνωρίζει τα προειδοποιητικά σημεία και τις κλινικές προβολές των  πρωτοπαθών ανοσοανεπαρκειών, καθώς η ταχεία διάγνωση και θεραπεία προλαμβάνει τη θνησιμότητα και βελτιώνει την ποιότητα ζωής των ασθενών.

Αναστασία Γεωργούντζου
Παιδίατρος, MD, PhD

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

Global Atlas of Allergy, ΕΑΑCI, available online at https://medialibrary.eaaci.org/mediatheque/media.aspx?mediaId=60228&channel=8518

Lehman H, Gordon C. The Skin as a Window into Primary Immune Deficiency Diseases: Atopic

Dermatitis and Chronic Mucocutaneous Candidiasis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(3):788-798.

Sokol K, Milner JD. The overlap between allergy and immunodeficiency. Curr Opin Pediatr. 2018 Dec;30(6):848-854.

Routes JM, Verbsky JW. Immunodeficiency Presenting as an Undiagnosed Disease. Pediatr Clin North Am. 2017 Feb;64(1):27-37.

Nowak-Węgrzyn A, Katz Y, Mehr SS, Koletzko S. Non-IgE-mediated gastrointestinal food allergy. J Allergy Clin Immunol. 2015 May;135(5):1114-24.

Weinberger Τ, Feuille Ε,Thompson C, Nowak-Węgrzyn A. Chronic food protein–induced enterocolitis syndrome. Annals of Allergy, Asthma & Immunology.117;3:227 – 233.

Agarwal S, Mayer L. Diagnosis and treatment of gastrointestinal disorders in patients with primary immunodeficiency. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(9):1050-1063.

Schussler E, Beasley MB, Maglione PJ. Lung Disease in Primary Antibody Deficiencies. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016 Nov-Dec;4(6):1039-1052.

Christou EAA, Giardino G, Stefanaki E, Ladomenou F. Asthma: An Undermined State of Immunodeficiency. Int Rev Immunol. 2019;38(2):70-78.

Papadopoulos NG, Arakawa H, Carlsen KH, et al. International consensus on (ICON) pediatric asthma. Allergy. 2012;67(8):976-997.