Τροφική αλλεργία

Μαρία Νιβάτση, Δημήτριος Κασίμος

Η τροφική αλλεργία αποτελεί ένα συχνό πρόβλημα των παιδιών, με τον επιπολασμό αυτής να σημειώνει συνεχή αύξηση τις τελευταίες δεκαετίες, ιδιαίτερα στις χώρες του ανεπτυγμένου κόσμου¹. Η ποιότητα ζωής των αλλεργικών ασθενών επηρεάζεται σημαντικά κάνοντας την ανάγκη για σωστή διάγνωση επιτακτική. Η υπερδιάγνωση του νοσήματος θέτει σε κίνδυνο τη βέλτιστη αύξηση του αναπτυσσόμενου οργανισμού ενός μικρού βρέφους ή παιδιού λόγω των αυστηρών και πολλές φορές εκτεταμένων διαιτητικών περιορισμών. Από την άλλη πλευρά, η υποδιάγνωση μπορεί να θέσει τον μικρό ασθενή στον κίνδυνο μιας δυνητικά θανατηφόρου αλλεργικής αντίδρασης.

Τα τελευταία χρόνια με την πρόοδο της επιστήμης και ειδικά της μοριακής τεχνολογίας στο χώρο της Αλλεργιολογίας τα διαγνωστικά μας εργαλεία έχουν αυξηθεί σημαντικά , διευκολύνοντας μας στο να επιτύχουμε μια πιο εξατομικευμένη προσέγγιση του κάθε ασθενή (patient orientated). Είναι σημαντικό να υπογραμμιστεί πως η ‘πολυτέλεια’ των διαφόρων διαγνωστικών τεστ (Σχήμα 1) που θα αναλύσουμε παρακάτω μας παρέχεται μόνο για τις αλλεργικές αντιδράσεις αμέσου τύπου ή αλλιώς IgE-μεσολαβούμενες και όχι για τις επιβραδυνόμενου τύπου ή μη-IgE μεσολαβούμενες αλλεργικές αντιδράσεις, για τις οποίες δεν υπάρχουν αξιόπιστα διαγνωστικά τεστ.

Σχήμα 1. Διαγνωστική προσέγγιση της IgE-μεσολαβούμενης τροφικής αλλεργίας

Τα εργαλεία που διαθέτουμε σήμερα και τα οποία θα αναλυθούν παρακάτω είναι τα εξής:

• Κλινικό ιστορικό
• Δερματικές δοκιμασίες νυγμού (in vivo)
• Μέτρηση ειδικών αντισωμάτων IgE (in vitro)
• Μέτρηση μοριακών αλλεργιογόνων
• Τεστ ενεργοποίησης βασεοφίλων
• Δοκιμασία τροφικής πρόκλησης

1. Κλινικό ιστορικό

Η προσέγγιση ενός ασθενή με πιθανή τροφική αλλεργία ξεκινά  πάντα με ένα λεπτομερές κλινικό ιστορικό², το οποίο αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο της διάγνωσης. Το είδος της αλλεργικής αντίδρασης που περιγράφεται (συμπτωματολογία), η διάρκεια των συμπτωμάτων, η οδός έκθεσης, η χρονική συσχέτιση με τη λήψη της ύποπτης τροφής, η ποσότητα και η προετοιμασία της τροφής(ωμή ή ψημένη), η ηλικία του ασθενή, η ύπαρξη συνπαραγόντων (π.χ ιογενής λοίμωξη, άσκηση, λήψη φαρμάκων), η επαναληψιμότητα της αντίδρασης όπως και η απάντηση σε φαρμακευτική αγωγή θα δώσουν πολύτιμες πληροφορίες για τον εμπλεκόμενο μηχανισμό και κατά συνέπεια τον τύπο της αντίδρασης (IgE ή μη-IgE). Επίσης πρέπει να λαμβάνεται το ατομικό και οικογενειακό ιστορικό ατοπίας. Λόγω των ψευδώς θετικών (απλή ευαισθητοποίηση χωρίς κλινική σημασία) αλλά και αρνητικών αποτελεσμάτων (απουσία απο το διάλυμα του εμπλεκόμενου αλλεργιογόνου) που μπορεί να προκύψουν, το ιστορικό του ασθενή είναι αυτό που θα καθοδηγήσει την επιλογή των αλλεργιογόνων που θα ελεγχθούν στη συνέχεια για πιθανή ευαισθητοποίηση του ασθενή³. Λόγω όμως της σχετικά χαμηλής θετικής προγνωστικής αξίας του ιστορικού (~50%)⁴, η διάγνωση της τροφικής αλλεργίας τεκμηριώνεται με την απόδειξη της IgE ευαισθητοποίησης στην ενοχοποιούμενη τροφή, είτε με δερματικές δοκιμασίες νυγμού είτε με μέτρηση ειδικών IgE’s.

2. Δερματική δοκιμασία νυγμού (ΔΔΝ)

Η ΔΔΝ είναι μια απλή, γρήγορη (εντός 15 λεπτών), οικονομική και ασφαλής μέθοδος αξιολόγησης της ευαισθητοποίησης σε κάποιο τροφικό αλλεργιογόνο. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν έτοιμα διαλύματα του εμπορίου που περιέχουν την αλλεργιογόνο πρωτείνη ή φρέσκια τροφή (ωμή ή μαγειρεμένη). Γίνεται τοποθέτηση σταγόνων των διαφόρων αλλεργιογόνων πάνω στο δέρμα της καμπτικής επιφάνειας του αντιβραχίου και νυγμός με σκαρφιστήρα διά αυτών, προκειμένου να έρθουν σε επαφή με τα μαστοκύτταρα του υποκείμενου δέρματος. Επί θετικής δοκιμασίας (αποκοκκίωση μαστοκυττάρων) παράγεται πομφός με συνοδό ερύθημα (wheal and flare). Η δοκιμασία θεωρείται κλινικά σημαντική επί διαμέτρου του πομφού≥3mm. Η πιθανότητα αληθούς κλινικής αλλεργίας αυξάνεται όσο αυξάνεται η διάμετρος του πομφού αν και δε μπορεί να προβλεφθεί η βαρύτητα μιας μελλοντικής αντίδρασης⁵. Η εκτίμηση της αλλεργίας σε φρούτα ή λαχανικά είναι προτιμότερο  να γίνεται με ωμές τροφές λόγω του ότι οι θερμοευαίσθητες πρωτείνες οι οποίες αυτές περιέχουν, καταστρέφονται κατα την εργοστασιακή προετοιμασία των διαλυμάτων και είναι δυνατό να προκύψουν ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα. Οι ΔΔΝ μπορούν να πραγματοποιηθούν σε ασθενείς όλων των ηλικιών αν και είναι γνωστό ότι στα βρέφη <24 μηνών προκαλούνται συνήθως μικρότερες αντιδράσεις. Η λήψη αντισταμινικών φαρμάκων επηρεάζει το αποτέλεσμα, γιαυτό θα πρέπει να προηγείται διακοπή της αγωγής με αντισταμινικά 5-7 ημέρες πριν τη δοκιμασία νυγμού. Οι ΔΔΝ έχουν υψηλή ευαισθησία (~90%) αλλά σχετικά χαμηλή ειδικότητα (~50%)⁶ τονίζοντας την ακαταλληλότητα τους ως εργαλείο screening και την ανάγκη συσχέτισης με το ιστορικό. Αξίζει όμως να τονιστεί η υψηλή αρνητική προγνωστική αξία τους (90-95%) που είναι ικανή να αποκλείσει με σχετική ασφάλεια τη διάγνωση της τροφικής αλλεργίας όταν το ιστορικό δεν είναι ενδεικτικό.Οι ενδοδερμικές δοκιμασίες σε τροφές δεν συστήνονται λόγω των συχνά ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων και του αυξημένου κινδύνου για συστηματικών αντιδράσεων⁷. Οι δερματικές δοκιμασίες επικάλυψης (atopy patch test-εφαρμογή στο δέρμα επιθέματος με το εκάστοτε αλλεργιογόνο για 48 ώρες) αποτελούν εξέταση ρουτίνας για τη διάγνωση της αλλεργικής δερματίτιδας εξ’επαφής αλλά όχι της τροφικής αλλεργίας και δεν συστήνεται από τις διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες, με εξαίρεση την ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδα⁸.

Πίνακας 1. Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα ΔΔΝ και ειδικών IgE’s

1. Μέτρηση επιπέδων ειδικής ανοσοσφαιρίνης IgE έναντι κάποιου αλλεργιογόνου (sIgE’s)

Η μέτρηση των ειδικών αντισωμάτων IgE στον ορό του αίματος αποτελεί ένα ακόμα διαγνωστικό εργαλείο στην διαγνωστική μας φαρέτρα. Αυτή η μέθοδος μπορεί να προτιμάται όταν αντενδείκνυνται οι δερματικές δοκιμασίες νυγμού (εκτεταμένη δερματίτιδα, δερμογραφισμός ή αδυναμία διακοπής αντιισταμινικής αγωγής), δεν υπάρχει δυνατότητα ΔΔΝ ή τέλος σε περίπτωση αρνητικών ΔΔΝ. Εκτενής έλεγχος με panel αλλεργιογόνων και χωρίς συμβατό ιστορικό δεν συστήνεται καθώς είναι συχνά τα ψευδώς θετικά αποτελέσματα, ειδικά σε περιπτώσεις ατοπικής δερματίτιδας, με αποτέλεσμα την  άσκοπη έναρξη στερητικής δίαιτας. Η προγνωστική τους αξία μπορεί να μεταβάλλεται με την ηλικία του ασθενή , την εθνικότητα, τα συνοδά αλλεργικά νοσήματα (π.χ έκζεμα), όπως και το διάστημα που μεσολάβησε από την τελευταία κατανάλωση της ύποπτης τροφής⁹.

2. Μέτρηση επιπέδων ειδικών αλλεργιογονικών μορίων (component–resolved diagnosis)

Την τελευταία δεκαετία έχει φέρει επανάσταση στην διαγνωστική αλλεργιολογία μία νέα εργαστηριακή μέθοδος που βασίζεται στην μοριακή βιολογία.¹⁰ Ουσιαστικά πρόκειται για τη μέτρηση ειδικών αντισωμάτων IgE κατά αλλεργιογονικών μορίων (allergen molecules) που αποτελούν τμήμα μιας πρωτεΐνης. Ωστόσο, μια τροφική πρωτείνη περιέχει τόσο μείζονα όσο και ελάσσονα αλλεργιογόνα (με διαφορετική κλινική σημασία), και η ευαισθητοποίηση στην οποία θα θετικοποιήσει τις ΔΔΝ και τα ειδικά IgE’s. Σε πολλές περιπτώσεις είναι εξαιρετικά βοηθητικό να αποσαφηνιστεί σε ποια ακριβώς αλλεργιογονικά μόρια είναι ευαισθητοποιημένος ο ασθενής γιατί έτσι παίρνουμε πληροφορίες για το διαχωρισμό μεταξύ πρωτοπαθούς ευαισθητοποίησης στο αλεργιογόνο ή αντίθετα διασταυρούμενης αντίδρασης, όπως στο στοματικό σύνδρομο αλλεργίας όπου η πρωτοπαθής ευαισθητοποίηση σε κάποια γύρη θα προκαλέσει συμπτώματα και μετά από κατανάλωση ξηρού καρπού, φρούτου ή λαχανικού , τη σοβαρότητα της αλλεργικής αντίδρασης, π.χ σε ευαισθητοποίηση στις αποθηκευτικές πρωτεΐνες και την πιθανότητα απόκτησης ανοχής μελλοντικά ειδικά για το γάλα και το αυγό.¹¹

1. Τεστ ενεργοποίησης των βασεοφίλων (ΒΑΤ)

Το ΒΑΤ είναι μια δοκιμασία που τα τελευταία χρόνια μεταβαίνει σταδιακά από τον ερευνητικό χώρο στην κλινική πράξη. Πρόκειται για μια λειτουργική δοκιμασία που βασίζεται στην κυτταρομετρία ροής, η οποία μετρά την έκφραση κάποιων ειδικών δεικτών (π.χ CD63, CD 203c) στην επιφάνεια των βασεοφίλων που αποκοκκιώθηκαν μετά από διέγερση με το υπό διερεύνηση αλλεργιογόνο. Δυνητικά μπορεί να προσομοιωθεί με μια in vitro τροφική πρόκληση. Συγκρινόμενο με τις παραπάνω δοκιμασίες (ΔΔΝ και ειδικά IgE’s) ευαισθητοποίησης ,το ΒΑΤ παρουσιάζει υψηλότερη ακρίβεια. Η ευαισθησία του κυμαίνεται μεταξύ 77-98% και η ειδικότητα από 75-100%.^{13, 14} Μελέτες έχουν δείξει οτι το ΒΑΤ  μπορεί να ξεχωρίσει τους ασθενείς που αντιδρούν στο ψημένο γάλα ή αυγό, περιορίζοντας την ανάγκη για τροφική πρόκληση.¹⁵ Τέλος το ΒΑΤ μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την επιβεβαίωση απόκτησης ανοχής σε ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοθεραπεία για τροφική αλλεργία.¹⁶

2. Δοκιμασία τροφικής πρόκλησης

Η δοκιμασία πρόκλησης σε κάποια τροφή συνεχίζει να αποτελεί το «gold standard» της διάγνωσης της τροφικής αλλεργίας, κάνοντάς την απαραίτητη στις περιπτώσεις ασθενών που τα αποτελέσματα των εργαστηριακών εξετάσεων δεν επιβεβαιώνουν με ακρίβεια τη διάγνωση στην περίπτωση θετικού ιστορικού. Εγκυμονεί πάντα κάποιου βαθμού κίνδυνο για αντίδραση και γι’αυτό θα πρέπει να πραγματοποιείται σε ασφαλές περιβάλλον από επαγγελματίες υγείας που έχουν λάβει εκπαίδευση στην αντιμετώπιση αλλεργικών αντιδράσεων. Οι στόχοι μιας τροφικής πρόκλησης στην κλινική πράξη περιλαμβάνουν: επιβεβαίωση ή αποκλεισμό της διάγνωσης της τροφικής αλλεργίας, προσδιορισμό της ποσότητας τροφής που μπορεί να ανεχθεί ο ασθενής και την αξιολόγηση απόκτησης ανοχής σε κάποιο τροφικό αλλεργιογόνο με την πάροδο του χρόνου. Η πρόκληση μπορεί να είναι διπλή τυφλή (κυρίως στην έρευνα) ή ανοικτή. Στην βιβλιογραφία υπάρχουν διάφορα πρωτόκολλα χορήγησης του αλλεργιογόνου σε σταδιακά αυξανόμενες ποσότητες ανά 15 -20 λεπτά, με τελικό σκοπό ο ασθενής να έχει λάβει μια ολόκληρη μερίδα για την ηλικία του με την ολοκλήρωση της δοκιμασίας.¹⁷ Φαρμακευτική αγωγή που μπορεί να αποκρύψει μια αλλεργική αντίδραση ή να εμποδίσει την αντιμετώπιση της θα πρέπει να αποφεύγεται. Σε αυτά περιλαμβάνονται τα αντιισταμινικά, τα από του στόματος στεροειδή και οι β-αποκλειστές.

1. Κλείνοντας, πρέπει να τονιστεί πως οι νέες εργαστηριακές μέθοδοι (Μοριακά αλλεργιογόνα, ΒΑΤ) που χρησιμοποιούνται όλο και περισσότερο στην κλινική πράξη τα τελευταία χρόνια, έχουν ως τελικό στόχο μια πιο εξατομικευμένη προσέγγιση και αντιμετώπιση του αλλεργικού ασθενή με σκοπό την αποφυγή της δοκιμασίας  τροφικής πρόκλησης η οποία ως γνωστόν εγκυμονεί τον κίνδυνο μιας σοβαρής αντίδρασης, είναι στρεσογόνος για τον ασθενή και την οικογένεια του και απαιτεί εξειδικευμένο προσωπικό και χώρο.Βιβλιογραφία
   1. Lyons SA, Clausen M, Knulst AC, Ballmer-Weber BK, Fernandez-Rivas M, Barreales L, et al. Prevalence of Food Sensitization and Food Allergy in Children Across Europe. The journal of allergy and clinical immunology In practice. 2020;8(8):2736-46 e9.
   2. Skypala IJ, Venter C, Meyer R, deJong NW, Fox AT, Groetch M, et al. The development of a standardised diet history tool to support the diagnosis of food allergy. Clinical and translational allergy. 2015;5:7.
   3. Roberts G, Ollert M, Aalberse R, Austin M, Custovic A, DunnGalvin A, et al. A new framework for the interpretation of IgE sensitization tests. Allergy. 2016;71(11):1540-51.
   4. Sicherer SH, Munoz-Furlong A, Godbold JH, Sampson HA. US prevalence of self-reported peanut, tree nut, and sesame allergy: 11-year follow-up. The Journal of allergy and clinical immunology. 2010;125(6):1322-6.
   5. Patel BY, Volcheck GW. Food Allergy: Common Causes, Diagnosis, and Treatment. Mayo Clinic proceedings. 2015;90(10):1411-9.
   6. Sicherer SH, Sampson HA. Food allergy. The Journal of allergy and clinical immunology. 2010;125(2 Suppl 2):S116-25.
   7. Sampson HA, Rosen JP, Selcow JE, Mendelson L, Grodofsky MP, Factor JM, et al. Intradermal skin tests in the diagnostic evaluation of food allergy. The Journal of allergy and clinical immunology. 1996;98(3):714-5.
   8. Spergel JM, Brown-Whitehorn T, Beausoleil JL, Shuker M, Liacouras CA. Predictive values for skin prick test and atopy patch test for eosinophilic esophagitis. The Journal of allergy and clinical immunology. 2007;119(2):509-11.
   9. Santos AF, Brough HA. Making the Most of In Vitro Tests to Diagnose Food Allergy. The journal of allergy and clinical immunology In practice. 2017;5(2):237-48.
   10. Borres MP, Sato S, Ebisawa M. IgE-related examination in food allergy with focus on allergen components. Chemical immunology and allergy. 2015;101:68-78.
   11. Caubet JC, Nowak-Wegrzyn A, Moshier E, Godbold J, Wang J, Sampson HA. Utility of casein-specific IgE levels in predicting reactivity to baked milk. The Journal of allergy and clinical immunology. 2013;131(1):222-4 e1-4.
   12. Gomes-Belo J, Hannachi F, Swan K, Santos AF. Advances in Food Allergy Diagnosis. Current pediatric reviews. 2018;14(3):139-49.
   13. Santos AF, Lack G. Basophil activation test: food challenge in a test tube or specialist research tool? Clinical and translational allergy. 2016;6:10.
   14. Hemmings O, Kwok M, McKendry R, Santos AF. Basophil Activation Test: Old and New Applications in Allergy. Current allergy and asthma reports. 2018;18(12):77.
   15. Wanich N, Nowak-Wegrzyn A, Sampson HA, Shreffler WG. Allergen-specific basophil suppression associated with clinical tolerance in patients with milk allergy. The Journal of allergy and clinical immunology. 2009;123(4):789-94 e20.
   16. Hoffmann HJ, Santos AF, Mayorga C, Nopp A, Eberlein B, Ferrer M, et al. The clinical utility of basophil activation testing in diagnosis and monitoring of allergic disease. Allergy. 2015;70(11):1393-405.
   17. Sampson HA, Gerth van Wijk R, Bindslev-Jensen C, Sicherer S, Teuber SS, Burks AW, et al. Standardizing double-blind, placebo-controlled oral food challenges: American Academy of Allergy, Asthma & Immunology-European Academy of Allergy and Clinical Immunology PRACTALL consensus report. The Journal of allergy and clinical immunology. 2012;130(6):1260-74.